权威解读来了!为什么他们获得2019诺贝尔生理学或医学奖?

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  今年诺贝尔奖获得者的开创性发现,解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制。我们都 为我们都 了解氧水平怎么才能 才能 影响细胞代谢和益理功能奠定了基础。我们都 的发现,也为抗击贫血、癌症和这人这人疾病的新策略铺平了道路。

  氧气的化学式为O2约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要,几乎所有动物细胞中的线粒体前会 利用氧气,将食物转化为有用的能量。奥托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者,他揭示出,这人转换是酶促过程。

  在进化过程中,生命体发展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管,含晒 专门的细胞,能都还都还后能 感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖成果发现,颈动脉体进行血氧感知后,通过与大脑直接通信来控制呼吸频率。

  缺氧诱导因子(HIF)被发现

  除了对低氧水平(低氧)进行颈动脉体控制的快速适应外,还有这人这人基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素(EPO)激素水平的升高,这会原困红血球产量的增加(促红细胞生成)。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,或者这人过程怎么才能 才能 由氧五种生活控制仍然是个谜。

  格雷格·L·赛门扎研究了EPO基因,以及怎么才能 才能 通过改变氧气含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠,显示了占据 EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。

  彼得·拉特克利夫爵士还研究了EPO基因的氧依赖性调节,还还有一个 研究小组都发现,几乎所有组织中都占据 氧传感机制,而不仅占据 于通常产生EPO的肾细胞中。那先 重要发现表明,该机制在这人不同的细胞类型中是通用的。

  赛门扎希望选着介导这人反应的细胞成分。在培养的肝细胞中,他发现了五种生活蛋白质复合物,该复合物以五种生活依赖氧气浓度的土措施与上述DNA片段结合。他称这人复合物为缺氧诱导因子(HIF)。赛门扎致力于纯化这人诱导因子,并作出了包括鉴定编码HIF基因在内的关键发现。

  1995年,他发现缺氧诱导因子由五种生活不同的DNA结合蛋白组成,这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT。由此,研究人员能都还都还后能 着手探索整个氧传导机制的参与次责和其工作机理了。

  林道氏病(VHL)竟成“相互合作伙伴”

  当氧气水平很高时,细胞中几乎不含HIF-1α。或者,当氧含量低时,HIF-1α的量增加,或者它能都还都还后能 结合并调节EPO基因以及这人具有HIF结合DNA片段的基因。

  哪2个研究小组表明,通常能更慢降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。然而,在正常氧气水平下,五种生活被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在这人情况报告下,五种生活小肽泛素被打上去到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功能是标记都要分解掉的蛋白质。但泛素怎么才能 才能 以氧依赖的土措施结合HIF-1α,仍然是还还有一个 核心问提。

  答案来自还还有一个 意想都还都还后能 的方向。

  在赛门扎和拉特克里夫探索EPO基因调控的同去,癌症研究人员小威廉·凯林正在研究五种生活遗传综合征,即冯·希佩尔·林道氏病(VHL疾病)。这人遗传疾病会原困遗传性VHL突变的家庭罹患这人癌症的风险急剧增加。

  凯林的研究表明,VHL能基因编码五种生活可预防癌症发作的蛋白质,而不够功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因,但当VHL基因重新引入癌细胞后,则恢复了正常水平。

  这是还还有一个 重要线索,表明VHL以五种生活土措施参与了对缺氧反应的控制。或者,拉特克利夫和他的研究小组又做出了还还有一个 关键发现:证明VHL能都还都还后能 与HIF-1α物理相互作用,或者是正常氧水平下降解所必需的。这人成果最终将VHL与HIF-1α直接联系起来。

  氧气感应机制谜题终于“破解”

  然而,科学家仍然缺少对氧含量怎么才能 才能 调节VHL与HIF-1α之间相互作用的理解。

  对这人答案的搜索,集中在已知对VHL依赖的降解很重要的HIF-1α蛋白的特定次责,凯林和拉特克里夫都怀疑,氧感测作用机制的关键,应该在该蛋白行态域中的某个位置。

  30001年,在两篇同去发表的文章中,我们都 表明,在正常的氧气水平下,羟基会在HIF-1α的还还有一个 特定位置处打上去。

  这人蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化,使VHL都都还都还后能 识别并结合到HIF-1α,原困参与到这人修饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的,或者这人发现解释了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的过程。

  拉特克里夫等人的进一步研究,选着了负责这人关键机制的脯氨酰羟化酶。我们都 的研究还表明,HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。

  至此,今年的诺贝尔奖获得者们,原困阐明了氧气感应机制,并展示了其工作原理。

  氧气调节机制直接影响生理和病理

  原困那先 诺贝尔奖获得者的开创性工作,我们都 对不同的氧气水平怎么才能 才能 调节基本的生理过程了解更多。

  氧传感机制能使细胞适应低氧水平的新陈代谢。剧烈运动时的肌肉细胞或者还还有一个 例子。氧感测控制的适应性案例,还包括新血管的产生和红细胞的产生;我们都 的免疫系统和这人这人生理功能都还都还后能 都还都还后能 通过氧感应机制进行微调;甚至在胎儿发育过程中,对于控制正常的血管形成和胎盘发育,氧气传感也被证明是必不可少的。

  氧感测是这人疾病的核心。

  这人,患有慢性肾功能衰竭的患者通常原困EPO表达降低而患有严重的贫血。而这项研究表明,EPO由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的形成至关重要。

  此外,氧调节机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中,利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢,从而使癌细胞有效增殖。

  在学术机构的实验室和制药公司中,科学家正在努力,希望开发出能都还都还后能 通过激活或阻断氧气感应机制来干扰不同疾病情况报告的药物。